最新の文献から【基礎的研究】

B-24-5-1　アトピー性皮膚炎における細胞外マトリックスのリモデリングが喘息発症の素地となり、アレルギーマーチに貢献する可能性がある⇒皮膚と肺上皮のクロストークGraff P et al. Extracellular matrix remodeling in atopic dermatitis harnesses the onset of an asthmatic phenotype and is a potential contributor to the atopic march. J Invest Dermatol 2024; 144: 1010-1021. ★★

乳児期のアトピー性皮膚炎からその後の喘息発症に至るアレルギーマーチの機序はまだ充分に解明されていない。本研究では、アトピー性皮膚炎様皮膚疾患モデルと三次元肺上皮モデルの間接的共培養実験を通じて、アトピー性皮膚炎様皮膚から分泌される5つの因子が肺上皮において喘息発症に至るプロセスを示した。

B-24-5-2　PDE4阻害剤の局所塗布が好塩基球からのIL-4産生抑制を通じてアトピー性皮膚炎を改善させる⇒好塩基球が標的Takahashi K et al. Topical application of a PDE4 inhibitor ameliorates atopic dermatitis through inhibition of basophil IL-4 production. J Invest Dermatol 2024; 144: 1048-57. ★★

アトピー性皮膚炎の新たな塗布薬であるジファミラスト（PDE4阻害剤）の作用機序につき、マウスアトピー性皮膚炎モデルを用いて解析。皮膚局所における好塩基球のIL-4産生抑制を通じてその作用を発揮することがわかった。

B-24-5-3　TXA2はTh2、Th9や制御性T細胞分化の調整を通じてアレルギー性肺炎症を制御する⇒TXA2が持つ抗アレルギー作用Li H et al. TXA2 attenuates allergic lung inflammation through regulation of Th2, Th9, and Treg differentiation. J Clin Invest 2024; 134(9): e165689. ★★

トロンボキサンA2（TXA2）は炎症惹起、気道収縮作用を持つため、従来その作用を阻害する薬剤が喘息治療に試みられてきた。しかしながら、本研究では、マウスを用いたin vitro、及びin vivoの実験により、TXA2がTh9やTh2の分化を抑制したり、制御性T細胞分化を促進することにより、喘息抑制効果を持つことを示した。これらのデータは、なぜ今までTXA2阻害薬が充分な効果を得られなかったのかを説明することになるかもしれない。

B-24-5-4　好塩基球はアレルギー性皮膚炎症の進展にとって重要である⇒少ないけど重要Leyva-Castillo JM et al. Basophils are important for development of allergic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2024; 153: 1344-54. ★★

好塩基球を欠損するマウスにおけるアレルギー性皮膚炎症モデルを用いた実験により好塩基球が角質過形成、細胞浸潤、経皮感作などに重要な役割を果たすことを示した。

B-24-5-5　長期生存し多機能を持つように遺伝子操作されたT細胞の単回投与によって喘息モデルマウスを長期にわたり寛解導入できる⇒CAR-T細胞の喘息治療への応用Jin G et al. A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice. Nat Immunol 2024; 25: 1059-72. ★★★

喘息モデルマウスを用いた実験において、IL-5を標的とし、またIL-4ムテインを産生してIL-4やIL-13シグナルをブロックするように操作されたT細胞（CAR-T細胞）を単回投与することで、マウスを長期間にわたって寛解導入することに成功した。

B-24-5-6　IL1AはIL-33と共同でアレルギー性気道炎症を引き起こす上皮由来のアラーミンである⇒新たなアラーミンを同定Schmitt P et al. TL1A is an epithelial alarmin that cooperates with IL-33 for initiation of allergic airway inflammation. J Exp Med 2024; 221: e20231236. ★★

TNF様リガンド1A (TL1A)が、マウスおよびヒトの気道上皮に恒常的に発現しており、IL-33と共同で気道アレルギー性炎症を引き起こすアラーミンであることを示した。

B-24-5-7　JAL1遺伝子変異を持つ患者が自己免疫、アトピー、腸炎、皮膚炎などの症候群を発症する⇒JAK1遺伝子変異による新たな症候群の同定Horesh ME et al. Individuals with JAK1 variants are affected by syndromic features encompassing autoimmunity, atopy, colitis, and dermatitis. J Exp Med 2024; 221: e20232387. ★

JAK1遺伝子の機能獲得型変異をもつ59名の患者において自己免疫、アトピー、腸炎、そして皮膚炎などで特徴づけられる症候群を発症することを報告。重症アトピー性皮膚炎を発症した1名の患者において、JAK1/JAAL2阻害薬であるバリシチニブ投与が有効であった。

B-24-4-1　気管支収縮で過密状態になった細胞が押し出されることにより、気道上皮細胞が障害される⇒物理的ダメージが喘息の始まりBagley DC et al. Bronchoconstriction damages airway epithelia by crowding-induced excess cell extrusion. Science 2024; 384: 66-73. ★★★

マウスモデルやヒトの肺組織を用いた実験により、気管支収縮が気道上皮細胞を過密とし、細胞が押し出されて上皮構造が破壊され、引き続くアレルゲンや他の刺激物の侵入によって炎症が惹起されることを示した。この上皮細胞のダメージ（epithelial extrusion）を抑制して悪循環（mechano-inflammatory vicious cycle）を断ち切ることが、新しい喘息治療につながるかもしれない。

B-24-4-2　アナフィラキシーに伴うマスト細胞からの脱顆粒にはインフラmaソーム構成成分の動員が必要である⇒炎症を引き起こす成分がI型アレルギーにも関与Mencarelli A et al. Anaphylactic degranulation by mast cells requires the mobilization of inflammasome components. Nat Immunol 2024; 25: 693-702. ★

マスト細胞内の顆粒が刺激に応じてどのようにして細胞膜表面に移動するのか明らかではなかった。本研究では、炎症惹起物質のインフラマソーム構成成分であるNLR3やASCが、顆粒と合体してこのプロセスに関与していることを報告。

B-24-4-3　TL1Aはアレルギー性気道炎症の開始時点でIL-33と共同で働く上皮由来アラーミンである⇒アレルギーに関与する新たなアラーミンSchmitt P et al. TL1A is an epithelial alarmin that cooperates with IL-33 for initiation of allergic airway inflammation. J Exp Med 2024; 221: e20231236. ★★★

IL-33やTSLPなどの上皮由来サイトカイン（アラーミン）は喘息におけるTh2反応において重要である。本研究では、新たにTNF様リガンド1A（TL1A）というアラーミンを報告。IL-33と共同でIL-9高発現ILC2を誘導することで気道アレルギー性炎症に関わっていることを示した。

B-24-4-4　JAK1遺伝子変異を持つ患者で起こる自己免疫、アレルギー、腸炎、皮膚炎などを包含する症候群⇒アレルギーを含む多彩な症候群を報告Horesh ME et al. Individuals with JAK1 variants are affected by syndromic features encompassing autoimmunity, atopy, colitis, and dermatitis. J Exp Med 2024; 221: e20232387. ★★

JAK1遺伝子の機能獲得変異（gain-of-function mutation）を持つ59名の患者を同定し、特異なフェノタイプ（自己免疫、アレルギー、腸炎、皮膚炎など）を発現することを報告。アトピー性皮膚炎が特に重篤な1例の患者では。バリシチニブを投与することで著明に改善した。

B-24-3-1　いかにして食事由来終末糖化産物（AGE）が食物アレルギー発症を促進するのか⇒AGEと食物アレルギーをつなぐエビデンスPaparo L et al. How dietary advanced glycation end products could facilitate the occurrence of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2024; 153: 742-58. ★★

AGEはアミノ酸、ペプチド、たんぱく質などと糖の間の酵素非依存性反応であるメイラード反応によって生じ、超加工食品の構成成分である。AGEは酸化ストレス、炎症を引き起こし、組織やたんぱく質を構造的、機能的に障害する。本研究では、AGEが食物アレルギー発症に関与しているとの仮説を検証。In vitroでヒト培養細胞を用いた実験では、AGE曝露によって様々な障害反応が生じ、in vivoで食物アレルギー小児では対照児と比べて食事からのAGE摂取が多く、皮膚へのAGE蓄積が見られた。AGE摂取制限が、食物アレルギー発症予防につながる可能性を示唆。

B-24-3-2　アトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、Ly6C高発現単球由来のI型インターフェロンが2型炎症を抑制する⇒単球の役割にフォーカスMiyagawa F et al. Type I IFN derived from Ly6Chi monocytes suppresses type 2 inflammation in a murine model of atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2024; 144: 520-530. ★

アトピー性皮膚炎における単球の役割はあまり知られていない。本研究では、アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた検討で、Ly6Cを高発現する活性化された単球がI型インターフェロン産生を通じてTh2炎症反応を抑制する方向に働いていることを報告。

B-24-3-3　生後初期のアレルギー性喘息において、マスト細胞活性化が血管内皮細胞と血管周囲細胞との間の反応を障害する⇒マスト細胞が血管にストレスをかけるJoulia R et al. Mast cell activation disrupts interactions between endothelial cells and pericytes during early life allergic asthma. J Clin Invest 2024; 134: e173676. ★

新生児期のマウスを用いた実験や小児喘息患者の肺組織の解析を通じて、マスト細胞由来のプロテアーゼが血管周囲細胞と血管内皮細胞との間の構造を破壊し、長期にわたる血管障害を引き起こすことを示した。

B-24-2-1　黄色ブドウ球菌プロテアーゼが好酸球による皮膚炎症を引き起こす⇒プロテアーゼが炎症の橋渡し役にKline SN et al. Staphylococcus aureus protease trigger eosinophil-mediated skin inflammation. PNAS 2024; 121: e2309243121. ★★★

皮膚への黄色ブ菌定着と引き続く好酸球浸潤がアトピー性皮膚炎をはじめ様々な皮膚炎症性疾患を引き起こすが、その詳細な機序は不明であった。本研究では、マウスモデルを用いた実験で、黄色ブ菌由来のプロテアーゼが角層細胞のIL-36α発現を促し、IL-36受容体を介した好酸球浸潤と引き続くIL-17A、Fの産生を亢進させることで、皮膚炎症が起こることを解明。

B-24-2-2　細菌叢由来の酪酸がヒストンデアセチラーゼ3（HDAC3）抑制を介してタフト細胞分化を制限し、腸管の2型免疫反応を修飾する⇒酪酸の新たな作用Eshleman EM et al. Microbiota-derived butyrate restricts tuft cell differentiation via histone deacetylase 3 to modulate intestinal type 2 immunity. Immunity 2024; 57: 319-332. ★★★

タフト細胞は腸管のTh2免疫反応を調節していることが知られている。本研究では、マウスモデルの解析などを通じて、腸内細菌がタフト細胞分化に与える影響を検討。腸内細菌由来の酪酸がタフト細胞分化をHDAC3を介したエピジェネティックな機序で抑制し、結果として腸管内のTh2反応を抑制することを見出した。

B-24-1-1　化膿性汗腺炎やアトピー性皮膚炎におけるIRAK4分解剤：第1相試験⇒ヒトでの効果を確認Ackerman L et al. IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis; a phase 1 trial. Nat Med 2023; 29: 3127-3136. ★

IRAK4によって活性化されるIL-1受容体による炎症反応が化膿性汗腺炎やアトピー性皮膚炎の病態に関与している。本研究では、IRAK4を分解する薬剤であるKT-474の効果をヒトで検討。健常者に投与したところ実際にIRAK4の分解が確認され、患者への投与では症状の改善が認められた。

B-24-1-2　乳児の腸内ウイルス叢が細菌とは独立して就学前喘息リスクと関連している⇒細菌だけではなかったRodriguez CL et al. The infant gut virome is associated with preschool asthma risk independently of bacteria. Nat Med 2024; 30: 138-148. ★★

デンマークで647名の1歳児コホートを対象に、腸内ウイルス叢（virome）を検索し、その後の喘息発症との関連を検討。特定の溶原性ファージ（特に19種のcaudoviral families）が喘息発症と関連していた。さらに、その関係性はTLR9遺伝子多型によって修飾された。特定のファージと宿主の免疫機構が喘息発症に影響している可能性を示唆。